Una iniciativa apoyada por el National Institute of Aging de NIH integrará genética, ciencia del exposoma, biomarcadores y relojes de envejecimiento para transformar el estudio de la demencia, el fortalecimiento de capacidades regionales, y la preparación para ensayos clínicos en la región.
El Multi-Partner Consortium to Expand Dementia Research in Latin America (ReDLat2) ha iniciado una nueva fase, ampliando uno de los esfuerzos internacionales más ambiciosos para comprender la enfermedad de Alzheimer, la degeneración lobar frontotemporal y el envejecimiento cerebral en América Latina y en poblaciones latinas en Estados Unidos.
Recientemente destacado por Nature Medicine, ReDLat2 abordará una brecha crítica en la investigación global sobre demencia: aún sabemos muy poco sobre cómo los factores ambientales (exposoma), las influencias genéticas, y el ritmo biológico del envejecimiento interactúan para configurar el riesgo, la progresión y la resiliencia frente a la demencia.
La mayoría de los descubrimientos provienen de poblaciones de ascendencia predominantemente europea que viven en entornos relativamente homogéneos, mientras que las poblaciones latinoamericanas continúan profundamente subrepresentadas, a pesar de enfrentar una alta carga de demencia, una compleja mezcla genética, diversas exposiciones ambientales y grandes desigualdades en el diagnóstico, el uso de biomarcadores y el acceso a ensayos clínicos.
Con el apoyo de una importante inversión del National Institute on Aging (NIA) del NIH de Estados Unidos y el respaldo de múltiples proyectos satélite —incluidos dos R01 y subvenciones de la Alzheimer’s Association, CARD-NIA, The Bluefield Foundation, The TAU Consortium (Rainwater Charitable Foundation), Wellcome Trust, Wellcome Leap y Horizon Europe—, ReDLat2 desarrollará una plataforma de investigación de fenotipos complejos, ambientalmente contextualizada e informada genómicamente en América Latina y Estados Unidos.
El consorcio reúne a 13 centros en 7 países, entre ellos Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México, Perú y Estados Unidos, e involucra a alrededor de 90 investigadores y múltiples equipos de trabajo. ReDLat2 se construye sobre la primera fase de ReDLat, que estableció protocolos armonizados, una gestión centralizada de datos, grupos de trabajo colaborativos, biobancos de plasma y una infraestructura legal y científica que integró a más de 4.200 participantes.
Figura 1 | Descripción general del consorcio. ReDLat2 es una plataforma multicéntrica diseñada para investigar cómo el exposoma, la arquitectura genética y el envejecimiento acelerado moldean los fenotipos de demencia en América Latina y en una cohorte comparativa latina en Estados Unidos. El consorcio reúne centros de Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México, Perú y Estados Unidos, y está enfocado en el estudio de la enfermedad de Alzheimer, la degeneración lobar frontotemporal y poblaciones control sanas. El Objetivo 1 examinará cómo el exposoma social —incluyendo determinantes sociales de la salud a nivel individual, a nivel socioeconómico y agregado— interactúa con el riesgo genético para moldear fenotipos multimodales. Estos análisis evaluarán diferencias entre grupos y pondrán a prueba las interacciones entre el exposoma social y los puntajes de riesgo poligénico en medidas clínicas, cognitivas, de neuroimagen y de plasma. El Objetivo 2 caracterizará el riesgo genético familiar y esporádico en la enfermedad de Alzheimer y la degeneración lobar frontotemporal mediante el estudio de grandes familias, mutaciones fundadoras, mezcla genética e interacciones entre el exposoma social y los puntajes de riesgo poligénico. Esto permitirá vincular variaciones autosómicas dominantes, informadas por la ancestría, con el fenotipo clínico, la edad de inicio y la progresión de la enfermedad. El Objetivo 3 desarrollará modelos multimodales de relojes de envejecimiento acelerado y brecha de edad cerebral mediante técnicas de machine learning, deep learning y modelamiento biofísico generativo. Estos modelos permitirán evaluar diferencias por región, sexo y diagnóstico, así como las interacciones entre la brecha de edad cerebral, el exposoma social y el riesgo genético
En conjunto, los tres objetivos proporcionan un marco integrado para modelar la diversidad multimodal de la demencia en poblaciones subrepresentadas.
ReDLat2 incorporará a 3.000 nuevos participantes, incluidas personas con enfermedad de Alzheimer, degeneración lobar frontotemporal, controles sanos y familiares de grandes familias multiplex. El proyecto integrará neuroimágenes, cognición, habla espontánea, ritmos circadianos, biomarcadores plasmáticos, proteómica, epigenética, secuenciación del genoma completo, ancestría, determinantes sociales de la salud, exposiciones ambientales y modelos computacionales avanzados.
En el centro de esta iniciativa hay una idea simple, pero transformadora: el riesgo y la resiliencia frente a la demencia no pueden comprenderse estudiando los genes o el ambiente de manera aislada. ReDLat2 pondrá a prueba cómo el riesgo genético asociado a la ancestría, las variantes raras, los efectos fundadores, las variantes protectoras y la adversidad del exposoma a lo largo de la vida interactúan para moldear el inicio de la enfermedad, los síntomas clínicos, el envejecimiento cerebral y la vulnerabilidad biológica.
Una de las principales innovaciones de ReDLat2 es el desarrollo de relojes de envejecimiento multimodales que incluyen medidas cerebrales, conductuales, del habla, epigenéticas, proteómicas y basadas en biomarcadores. Estas herramientas permitirán determinar si el envejecimiento acelerado o retrasado refleja vías biológicas compartidas de vulnerabilidad y resiliencia en poblaciones diversas.
La iniciativa es liderada por sus fundadores y directores de programa: Agustín Ibáñez (Latin American Brain Health Institute, BrainLat de la Universidad Adolfo Ibanez; Trinity College Dublin; Barcelonaβeta Brain Research Center; y Universidad de San Andrés) y Bruce L. Miller (University of California, San Francisco, UCSF), junto a las investigadoras principales Jennifer S. Yokoyama (UCSF) y Claudia Duran-Aniotz (BrainLat, Universidad Adolfo Ibañez).
Entre los investigadores de los distintos sitios de ReDLat se encuentra Adolfo M. García —UdeSA—, Martín Bruno —Institute of Biomedical Sciences—, Nahuel Magrath-Guimet —Fleni—, Kenneth Kosik & Juliana Acosta Uribe —UCSB—, Nick Cochran —HudsonAlpha—, Kate Possin y Victor Valcour —UCSF—, Leonel Takada —University of São Paulo—, Elisa Resende —Universidade Federal de Minas Gerais—, Andrea Slachevsky —Universidad de Chile—, María Isabel Behrens —Universidad de Chile—, Diana Matallana —Hospital Universitario San Ignacio—, Hernando Santamaría-García —Hospital Universitario San Ignacio/Pontificia Universidad Javeriana—, David Aguillón —Grupo de Neurociencias de Antioquia—, Lina Zapata —Universidad del Valle—, José Alberto Avila Funes —Instituto Nacional de Ciencias Médicas Salvador Zubirán— y Nilton Custodio —Instituto Peruano de Neurociencias—.
Más allá del descubrimiento científico, ReDLat2 está diseñado como una plataforma regional para el fortalecimiento de capacidades. La iniciativa ampliará las oportunidades de formación para investigadores en etapas tempranas de su carrera, fortalecerá la infraestructura de investigación armonizada, apoyará el intercambio seguro de datos y abrirá nuevas oportunidades para estudios satélite liderados por investigadores de América Latina. El proyecto también mejorará la preparación regional para futuros ensayos clínicos, al ampliar el acceso a biomarcadores, genómica y cohortes caracterizadas en profundidad. “ReDLat2 no solo busca comprender la demencia en América Latina”, señaló Agustín Ibáñez. “Se trata de cambiar la forma en que se hace la ciencia global sobre demencia. Al integrar genética, ambiente, biomarcadores y relojes computacionales de envejecimiento, podemos construir modelos de ciencia de precisión que reflejen la heterogeneidad del mundo real”